Mechanism of GLucagon-like Peptide-1 Receptor Agonist Improving Liver Lipid Deposition in a Rat Model of Insulin Resistance Induced by High-fructose Diet
摘要 ： 背景 非酒精性脂肪肝发病率逐年升高但无特效药物，临床和基础研究显示降糖药物胰高糖素样肽 -1（GLP-1）受体激动剂能改善肝脏脂质沉积，但具体机制不明确。目的 探讨 GLP-1 受体激动剂改善高果糖诱导的胰岛素抵抗大鼠肝脏脂质沉积的机制。方法 2016 年 14 月选取 Wistar 大鼠 36 只随机分为对照（ND）组和造模组，ND 组给予普通饲料、造模组给予高果糖饲料喂养，8 周后行高胰岛素 - 正葡萄糖钳夹试验证实造模组胰岛素抵抗形成，继续将造模组大鼠随机分为高果糖（HFD）组和高果糖 + 艾塞那肽（HFD+Ex）组，HFD+Ex 组给予艾塞那肽注射液腹 部皮下注射 4周后，观察糖脂水平、胰岛素抵抗、肝脏脂质沉积、-catenin表达和核转位以及脂质合成通路因子的变化。进一步用转染技术在 HepG2 细胞用小干扰 RNA 抑制 -catenin 的表达观察细胞脂质沉积和脂质合成通路相关因子的变化，将 HepG2 细胞用 25 mmol/L 果糖和 100 nmol/L 艾塞那肽 -4 处理，未转染的细胞用作对照，全部细胞分为正常对照组（Con）、高果糖（HF）组、高果糖 +exendin-4（HF+Ex4）组、高果糖 +exendin-4+ 对照 siRNA（HF+Ex4+Sicontrol）组、高果糖 +exendin-4+-catenin siRNA（HF+Ex4+Si--catenin）组。实验结束后收集大鼠体质量、肝指数、三酰甘油（TG）、总胆固醇（TC）、游离脂肪酸（FFA）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）、空腹血糖（FBG）、空腹胰岛素（FINS）、葡萄糖曲线下面积（AUCglu）、葡萄糖输注速率（GIR）、肝脏 TG、肝脏油红 O 染色，并测定固醇调节元素结合蛋白 1（SREBP-1）和下游脂质合成的关键酶脂肪酸合成酶（FAS）、乙酰辅酶 A 羧化酶（ACC）、硬脂酰 CoA 脱饱和酶 1（SCD-1）以及 -catenin 的蛋白表达水平。结果 （1）高果糖喂养 8周后造模组大鼠体质量、肝指数、肝脏 TG 水平均高于 ND 组，GIR 低于 ND 组（ P<0.05）；药物干预 4 周后 HFD 组大鼠体质量、肝指数、TG、FFA、ALT、FBG、FINS、AUCglu 高于 ND 组，GIR 低于 ND 组（ P<0.05）；HFD+Ex 组大鼠体质量、肝指数、FFA、ALT、FBG、FINS、AUCglu 低于 HFD 组，GIR 高于 HFD 组（ P<0.05）。（2）HFD 组大鼠肝脏 TG 水平高于 ND 组（ P<0.05），油红 O 染色肝细胞内可见大量红色脂滴聚集；HFD+Ex 组大鼠肝脏 TG 水平低于 HFD 组（ P<0.05），肝细胞内红色脂滴减少。（3）HFD 组大鼠肝脏脂质从头合成通路 SREBP-1、FAS、SCD-1、ACC 蛋白表达均高于 ND 组（ P<0.05）；HFD+Ex 组 SREBP-1、FAS、SCD-1、ACC 蛋白表达均低于 HFD 组（ P<0.05）。（4）HFD 组大鼠肝组织 -catenin 的总蛋白及核内蛋白表达低于 ND 组（ P<0.05）；HFD+Ex 组 -catenin 的总蛋白及核内蛋白表达高于 HFD 组（ P<0.05）。（5）HF+Ex4 组、HF+Ex4+Si-control 组细胞 -catenin 总蛋白、核内蛋白表达均高于 HF 组，TG 水平低于 HF 组（ P<0.05）；HF+Ex4+Si--catenin 组细胞 -catenin 总蛋白、核内蛋白表达低于 HF+Ex4 组，TG 水平高于 HF+Ex4 组（ P<0.05）。（6）HF+Ex4 组、HF+Ex4+Si-control 组细胞脂质从头合成通路SREBP-1、ACC、FAS、SCD-1 蛋白表达均低于 HF 组（ P<0.05）；HF+Ex4+Si--catenin 组 SREBP-1、ACC、FAS、SCD-1 蛋白表达高于 HF+Ex4 组（ P<0.05） 。结论 GLP-1 受体激动剂可能通过调控 -catenin 表达改善胰岛素抵抗大鼠肝脏脂质沉积，是治疗非酒精性脂肪肝的潜在新药，-catenin 可能是药物治疗的重要靶标。
| [V1] | 2023-03-31 17:13:35 | ChinaXiv:202303.10360V1 | 下载全文 |
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